均一性與穩(wěn)定性控制

佐劑（Adjuvant）又稱免疫調節(jié)劑或免疫增強劑（Immunepotentiator）和諧共生，是作為疫苗的一種添加劑道路，當它先于抗原或與抗原混合注入機體后持續發展，能夠增強機體對抗原的免疫應答或者改變免疫反應的類型註入了新的力量，屬于非特異性的免疫增強劑，而其本身無抗原性切實把製度。理想的佐劑不僅能夠增強免疫反應必然趨勢，而且能使機體獲得最佳的保護性免疫振奮起來。乳佐的均一性和穩(wěn)定性是非常重要的兩個考察項首要任務，而與此直接相關的是粒度的控制¹管理。

最近發(fā)布在Nature的文章表明，對MF59而言深入實施，平均粒徑在160nm（MF59）左右效果比較佳²應用提升，粒徑過大及過小效果都欠佳。此外相互配合，小顆粒濃度（如＜100nm）及大顆粒濃度（如＞1.2μm）過高均影響最后的藥效且?guī)砀弊饔梦：y籌發展。因此，除對平均粒徑控制外?ldquo;過大”積極回應，“過小”顆粒濃度控制也非常重要慢體驗。值得注意的是，在實際應用中全會精神，產品穩(wěn)定性指標是一個非常重要的考察項左右，用于快速篩選配方及優(yōu)化工藝。

乳佐流程概述

乳佐的常規(guī)制備方法為：制備水相等特點、油相使用，經(jīng)過混合、剪切步驟形成初乳不合理波動，初乳經(jīng)微射流均質機均質建言直達，而后除菌過濾得到乳佐。初乳助力各業、均質后乳液大部分、除菌過濾后乳液通過PSS的Nicomp粒度分析儀測試平均粒徑、AccuSizer顆粒計數(shù)器測試過大顆粒濃度將進一步、Lum穩(wěn)定性分析儀快速篩選乳佐配方穩(wěn)定性更加堅強。另通過Lumispoc檢測過小顆粒濃度。

圖2 乳佐制備及應用關鍵點

乳佐粒度控制

以MF59為例實際需求，國際廠家在其乳佐制備上配套設備，對粒徑進行嚴格控制發展成就，控制初乳、微射流均質后乳液建議、除菌過濾后乳液的平均粒徑及大于1.2μm的油滴濃度^3,4優勢。

高壓微射流均質機

PSI-20高壓微射流均質機（小試兼中試型）采用固定結構的均質腔，通過電液傳動的增壓器使物料在高壓作用下以極大的速度流經(jīng)交互容腔的微管通道推動，物料流在此過程中受到高剪切力合理需求、高碰撞力、空穴效應等物理作用基本情況，使得平均粒徑降低先進水平、體系均一穩(wěn)定，由此獲得理想的均質充分發揮、分散或乳化結果共享。

平均粒徑檢測

乳佐的粒度對其免疫效果起到很大的作用創新能力，整體平均粒徑過大過小都不利于乳佐的免疫效果至關重要，以MF59為例，一般平均粒徑在160nm 左右效果比較佳發展。其平均粒徑不宜過大改進措施，相比于微米級別的液滴，納米級別的乳佐更易于無菌過濾效果，耐受性良好發展的關鍵，比更大的微米級W/O乳液佐劑具有更好的免疫原性和穩(wěn)定性。但平均粒徑過小溝通機製，則會降低其在肌肉中的停留時間無障礙，導致從注射部位排除更快地排除，從而降低了藥物效果，因為較小的顆粒比較大的顆粒更容易通過細胞內間隙外滲高產，并更快地到達淋巴結服務延伸。因此，平均粒徑需在合適范圍內傳承。

Nicomp納米激光粒度儀系列

Nicomp系列納米激光粒度儀采用動態(tài)光散射原理檢測分析樣品的粒度分布貢獻力量，基于多普勒電泳光散射原理檢測ZETA電位。

小粒子和尾端大粒子濃度檢測

乳佐常規(guī)的平均粒徑一般為亞微米級別或納米級別，但是微米的乳粒往往大量存在多種，這些尾端大粒子的存在往往會吸附小顆粒發行速度，影響乳佐的穩(wěn)定性，分析尾端大粒子濃度和數(shù)量強大的功能，可以評價當前配方和工藝的情況并做出相應的優(yōu)化積極拓展新的領域。USP729規(guī)定乳劑中大于5μm的乳粒(PFAT5)體積占比不得超過0.05%，但目前還未有藥典對乳劑中的下限進行規(guī)定與時俱進，這并不意味著小粒子無需關注應用。如果過小顆粒濃度過多，如低于100nm更優質，幾十納米左右成就，那么注入體內后可以穿過人體內大部分細胞屏障，到達的人體部位更多更廣方案，由此造成的毒副作用會增加多種方式。

AccuSizer顆粒計數(shù)器系列

AccuSizer系列在檢測液體中顆粒數(shù)量的同時精確檢測顆粒的粒度及粒度分布，通過搭配不同傳感器實施體系、進樣器，適配不同的樣本的測試需求幅度，能快速而準確地測量顆粒粒徑以及顆粒數(shù)量/濃度技術創新。

LumiSpoc 單粒子顆粒計數(shù)器

LumiSpoc采用單粒子光散射技術（SPLS）我有所應，通過在光學流通池中進行流體動力聚焦深刻認識，將單個粒子排列成一條直線。通過調整流動條件來調整樣品濃度管理，從而避免濃度峰值的影響新型儲能。當單個納米或者微米顆粒經(jīng)過特殊光束截面的激光束時，記錄其正向和側向散射的光強應用提升。根據(jù)米氏理論不同需求，將分類強度轉換為粒度分布密度。通過軟件分析顯示計數(shù)分布新品技、顆粒濃度發展空間。在行業(yè)內已有使用Lumispoc用于顆粒濃度的監(jiān)測成功案例

穩(wěn)定性分析檢測

穩(wěn)定性是評估藥物的常規(guī)項，乳佐穩(wěn)定性影響存放時間和有效期保持穩定，穩(wěn)定性較差的乳佐不僅會增加運輸儲存成本提供堅實支撐，還有可能增加用于人體使用的風險。在乳佐制備中，控制尾端大粒子數(shù)量和濃度能使乳佐更為穩(wěn)定創造更多，國外某公司重點強調了＞1.2μm的液滴濃度 ，因為這部分液滴濃度過高好宣講，會凝聚或者聚結連日來，從而導致乳液不穩(wěn)定。

LUM穩(wěn)定性分析儀

Lum穩(wěn)定性分析儀可以直接測量整個樣品的分散體的穩(wěn)定性不斷進步，檢測和區(qū)分各種不穩(wěn)定現(xiàn)象信息化技術，如上浮、絮凝認為、聚集責任製、聚結、沉降等良好，通過測量結果可用來開發(fā)新的配方和優(yōu)化現(xiàn)有的配方及工藝雙重提升。

過濾

微射流處理后的乳液經(jīng)過適當?shù)臑V芯過濾工藝將進一步。過濾可去除前置工藝流程中的大油滴，這部分油滴雖然數(shù)目很少提供有力支撐，但這些油滴體積占比較大實際需求，且極易成為聚集的成核位點配套設備，吸附更多的小液滴，導致儲藏過程中乳液穩(wěn)定性降低性能。濾膜的材質將影響過濾后的效果建議，綜合考量物理攔截，吸附攔截等效果經驗，選擇適配的濾膜材質用于過濾，此外，還需結合乳液配方考慮相容性穩(wěn)定敢於監督。 

Entegris-ANOW 濾芯

Entegris-Anow是一家高分子微孔膜過濾企業(yè)對外開放，專業(yè)從事MCE、Nylon組建、PES用的舒心、PVDF、PTFE等（膜孔徑為0.03μm~10μm）微孔膜的研發(fā)及生產深入交流研討，具有二十多年服務與醫(yī)藥客戶經(jīng)驗模式，并為生物制藥、醫(yī)療器械集聚效應、食品飲料貢獻、實驗室分析、微電子及工業(yè)等領域的客戶提供過濾提升、分離和凈化解決方案持續。

Entegris與Anow的結合，引入Entegris質量管理體系，每一支濾芯都經(jīng)過嚴格檢查高品質，此外，新建成的CTC驗證中心互動講，為客戶提供專業(yè)的驗證服務統籌。