微球的均一性控制的重要性

微球（Microrspheres）是指將藥物溶解或分散于天然或合成高分子材料中所形成的微小球體或類球體，粒徑一般在1-250μm范圍內(nèi)習慣，故名微球敢於挑戰。微球?qū)⑺幬锇窕蛭皆诰酆衔锓肿拥谋砻鎻V泛應用，通過皮下或肌肉注射進(jìn)入體內(nèi)后數據顯示，通過載體表面快速釋放營造一處、藥物擴(kuò)散系統性、聚合物的溶蝕降解等方式高效利用，實(shí)現(xiàn)藥物的緩慢釋放生動，可大大延長(zhǎng)藥物的半衰期提單產。微球制劑是新型的給藥系統(tǒng)，其粒徑均一性非常重要蓬勃發展，不僅影響產(chǎn)品批次間制備重復(fù)性作用，還會(huì)影響應(yīng)用效果。因此問題，尺寸均一應用的選擇、可控的微球產(chǎn)品是醫(yī)藥制劑的關(guān)鍵核心。¹

微球的應(yīng)用非常廣泛，不同的應(yīng)用需要不同性能的微球逐漸顯現，很多應(yīng)用都對(duì)微球的粒徑大小和均一性都有較高的要求十大行動，注射用微球直徑一般在20μm左右，以便于通過注射器進(jìn)入人體著力增加，載藥量為5%～18%體系，包封率大于95%；人血清白蛋白微球中背景下，平均粒徑為56±16μm等多種場景。均一的微球制劑的優(yōu)勢(shì)有：綠色環(huán)保、降低成本開展試點，利于規(guī)模放大集中展示、批次間重復(fù)性好，利于研究構(gòu)效關(guān)系貢獻力量。 

A：實(shí)心微球合作；B雙層微球；C：中空微球前景；D：多孔微球

圖一：各結(jié)構(gòu)微球橫截面電鏡照片

奧法美嘉平臺(tái)提供整套的微球制備及粒度表征控制整套解決方案，可用于快速評(píng)估、優(yōu)化配方和工藝：PSI高壓微射流均質(zhì)機(jī)用于制備進一步、Nicomp粒度分析儀分析平均粒徑宣講手段、AccuSizer顆粒計(jì)數(shù)器分析大粒子濃度，Entegris-ANOW濾芯過濾雜質(zhì)及大顆粒發行速度。

微球制備工藝概述

微球的制備方法很多極致用戶體驗，常用的有乳化—溶劑揮發(fā)法、噴霧干燥法積極拓展新的領域、相分離法充分發揮、超臨界流體沉積法和熱熔擠出研磨法等，可根據(jù)藥物的性質(zhì)應用、制備微球的目的選擇合適的方法解決方案。此處，介紹一種微球的制備流程推廣開來，見圖二：制備藥物水溶液和聚合物溶液空白區，經(jīng)過混合、剪切步驟形成混懸劑密度增加，再經(jīng)微射流均質(zhì)機(jī)均質(zhì)得到較小粒徑的制劑應用優勢。均質(zhì)后通過PSS的Nicomp粒度分析儀測(cè)試平均粒徑、AccuSizer顆粒計(jì)數(shù)器測(cè)試顆粒濃度快速確認(rèn)微球當(dāng)前顆粒分布狀態(tài)信息化。均質(zhì)后可通過濾芯過濾雜質(zhì)以及較大粒徑顆粒發展需要，從而使制劑顆粒粒徑更加均一。 

圖二：注射用微球制備方法

微球粒度控制

高壓微射流均質(zhì)機(jī)常用于制備微米納米乳劑全方位、微粒開展研究、脂質(zhì)體高質量，一般是先利用攪拌剪切進(jìn)行初步制備，再經(jīng)過高壓均質(zhì)得到較小粒徑的制劑力量，其粒徑大小一般會(huì)呈正態(tài)分布可靠，高壓微射流均質(zhì)機(jī)的可控參數(shù)有均質(zhì)壓力、循環(huán)次數(shù)(循環(huán)時(shí)間)和溫度等方式之一，微粒大小和分布一般隨著均質(zhì)壓力增加和循環(huán)次數(shù)增多明顯下降我有所應，達(dá)到一定壓力和循環(huán)次數(shù)后漸趨平衡，也有當(dāng)均質(zhì)壓力和循環(huán)次數(shù)超過一定值后首要任務，粒徑和分布反而增加管理，因而存在一個(gè)最佳的實(shí)驗(yàn)參數(shù)。

高壓微射流均質(zhì)機(jī)

PSI-20高壓微射流均質(zhì)機(jī)（小試兼中試型）采用固定結(jié)構(gòu)的均質(zhì)腔深入實施，通過電液傳動(dòng)的增壓器使物料在高壓作用下以極大的速度流經(jīng)交互容腔的微管通道應用提升，物料流在此過程中受到高剪切力、高碰撞力業務指導、空穴效應(yīng)等物理作用新品技，使得平均粒徑降低、體系均一穩(wěn)定創造性，由此獲得理想的均質(zhì)保持穩定、分散或乳化結(jié)果。

平均粒徑及zeta電位檢測(cè)

粒徑及粒徑分布是影響微球制劑釋放行為的關(guān)鍵因素。在微球粒徑測(cè)試方法中不合理波動，動(dòng)態(tài)光散射技術(shù)采用密封測(cè)量的方式建言直達，不會(huì)破壞和干擾樣品的原有狀態(tài)，具有快速助力各業、便捷大部分、可靠以及非侵入性等特點(diǎn)重要工具，在生物、化學(xué)和高分子材料等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛2,3更加堅強。除了粒徑分布提供有力支撐，我們還需要關(guān)注微球的zeta電位檢測(cè)。通過檢測(cè)Zeta電位對(duì)微球穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)配套設備，Zeta電位越高發展成就，體系更加穩(wěn)定。

Nicomp納米激光粒度儀系列

Nicomp系列納米激光粒度儀采用動(dòng)態(tài)光散射原理檢測(cè)分析樣品的粒度分布建議，基于多普勒電泳光散射原理檢測(cè)ZETA電位優勢。

顆粒分布檢測(cè)

微球制劑的生產(chǎn)質(zhì)量難以控制開展面對面，技術(shù)壁壘較高，其中粒徑大小不一最為常見用的舒心。動(dòng)態(tài)光散射原理主要適用于一些亞微米級(jí)別樣品樣品的粒徑分布測(cè)試結構，一般粒徑超過5μm后測(cè)試比較具有挑戰(zhàn)。注射用微球直徑一般要控制在20-50μm左右全面展示，直徑不能過小是為了防止微球大量被人體巨噬細(xì)胞吞噬姿勢，同時(shí)可以避免微球突破到皮下的毛細(xì)血管壁，進(jìn)入毛細(xì)血管導(dǎo)致栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥服務。同時(shí)微球直徑也不能過大重要平臺，如果微球過大，會(huì)影響通針性選擇適用。對(duì)于此類微球生動，AccuSizer 顆粒計(jì)數(shù)器不僅可以測(cè)試微米級(jí)別樣品的粒徑分布，更重要的是可對(duì)顆粒進(jìn)行計(jì)數(shù)核心技術，可得到不同尺寸粒徑顆粒的濃度綠色化。更容易捕捉到樣品中少量的過大，過小顆粒創新能力，可以評(píng)價(jià)當(dāng)前工藝的情況并做出相應(yīng)的優(yōu)化至關重要。⁴

AccuSizer顆粒計(jì)數(shù)器系列

AccuSizer系列在檢測(cè)液體中顆粒數(shù)量的同時(shí)精確檢測(cè)顆粒的粒度及粒度分布，通過搭配不同傳感器發展、進(jìn)樣器改進措施，適配不同的樣本的測(cè)試需求，能快速而準(zhǔn)確地測(cè)量顆粒粒徑以及顆粒數(shù)量/濃度效果。

過濾

常規(guī)方法制備的微球大小參差不齊、粒度分布較寬帶動產業發展，注射給藥時(shí)易堵塞針頭工藝技術。為了解決這個(gè)難題，可以將制備好的載藥微球經(jīng)過一定尺寸的濾芯進(jìn)行進(jìn)行過濾篩分，以獲得更多理想尺寸的載藥微球系統，減少重復(fù)制備的次數(shù)以及原料藥和輔料的浪費(fèi)。

Entegris-ANOW 濾芯

Entegris-Anow是一家高分子微孔膜過濾企業(yè)規模，專業(yè)從事MCE逐步顯現、Nylon、PES多種、PVDF發行速度、PTFE等（膜孔徑為0.03μm~10μm）微孔膜的研發(fā)及生產(chǎn)，具有二十多年服務(wù)與醫(yī)藥客戶經(jīng)驗(yàn)強大的功能，并為全球生物制藥積極拓展新的領域、醫(yī)療器械、食品飲料與時俱進、實(shí)驗(yàn)室分析應用、微電子及工業(yè)等領(lǐng)域的客戶提供過濾、分離和凈化解決方案更優質。

參考文獻(xiàn)

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