1.  引言

納米混懸劑（nanosuspension）是指用少量表面活性劑(surfactant)為穩(wěn)定劑將難溶性固體純藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均相膠體分散體系的液體制劑特點。其粒徑分布在100-1000nm之間，納米混懸劑作為一種制劑技術(shù)能提高藥物的溶解度和生物利用度，不僅適用于水難溶性化合物生產製造，同時適用于油難溶的化合物技術交流，為解決難溶性藥物制劑的制備提供了新的思路和方法服務。

目前，納米混懸劑主要的給藥途徑是口服給藥措施、注射給藥註入新的動力、吸入給藥等快速融入。口服給藥的藥物粒徑小工藝技術，比表面積大發揮作用，載藥量高，能增加藥物吸收速率系統，提高生物利用度十分落實，對黏膜的黏附性較強，可延長胃腸道滯留時間逐步顯現。注射給藥的藥物載藥量高作用，表面活性劑含量較少，安全性較高損耗，粒徑較小避免阻塞毛細(xì)血管勇探新路，避免了首過代謝，且可靶位給藥形式。吸入給藥的藥物粒徑小擴大，有較強的生物黏附性非常完善，對肺泡巨噬細(xì)胞靶向給藥，增加呼吸道的藥物吸收解決。

目前國內(nèi)外用于制備水不溶性藥物的納米混懸劑主要采用“bottom-up"與 “top-down"的方法性能。“bottom-up"即自下而上不斷豐富，是指從藥物分子水平組建納米粒子方案，由分子聚集成長為納米級顆粒的方法⊥瑫r！皌op-down"即自上而下實施體系，是將粒徑較大的粒子通過機械力的作用破壞成小顆粒的方法。主要包括高壓均質(zhì)法（根據(jù)原理又分為微射流均質(zhì)法和閥式均質(zhì)法）和研磨法以及兩種方法聯(lián)用技術(shù)幅度。

本文采用意大利PSI微射流均質(zhì)機PSI-20制備納米混懸劑技術創新，搭配美國PSS粒度儀公司的Nicomp Z3000和AccuSizer A7000AD分別對平均粒徑和尾端大顆粒進行檢測，并使用德國LUM公司的LumiSizer對穩(wěn)定性進行分析各有優勢，對納米懸浮劑進行粒度控制及表征分析技術發展。

2.  制備及表征儀器參數(shù)

微射流均質(zhì)機制備參數(shù)：

壓力：1500bar、 Y型腔：75μm資料、 實時流速：18.2L/H(≈303mL/min)自動化；均質(zhì)時間：1.5h

納米粒度儀表征參數(shù)：

粒徑：測試時間：3min、溫度：23℃集成、折光率：1.333規模最大、粘度：0.933CP；

多功能自動計數(shù)粒度分析儀表征參數(shù)：

target：3000顆/mL 、 測量時間：120S更為一致、 測試下限：500nm；

穩(wěn)定性分析儀表征參數(shù)：

轉(zhuǎn)速：4000轉(zhuǎn)堅定不移、 掃描間隔：10s落地生根、掃描次數(shù)：1000次、溫度：25℃技術的開發；光源波長：近紅外870nm

3.  結(jié)果分析

平均粒徑及Zeta電位檢測結(jié)果

樣品名稱	MMD	平均光強粒徑（INTENSITY-WT）Gaussian分布
原液	2476.67nm
均質(zhì)1.5h	470.94nm
說明	譜圖為高斯分布,展示了體系粒徑分布情況成效與經驗，橫坐標(biāo)為粒徑，縱坐標(biāo)為光強權(quán)重健康發展。另外可查看PI值提供了有力支撐、卡方值、峰寬窄堅實基礎、累積分布及占比等數(shù)據(jù)積極。
粒徑分布疊加圖
說明	粒徑分布疊加譜圖分別是原液(青)，均質(zhì)10min(藍)還不大，均質(zhì)20min（綠）好宣講，均質(zhì)30min(紫)連日來，均質(zhì)1h(黃)，均質(zhì)1.5h(黑)不斷進步⌒畔⒒夹g？梢钥吹诫S著均質(zhì)粒徑逐漸變小（向左遷移）認為，同時分布越來越窄責任製。

尾端大顆粒分布檢測結(jié)果

樣品名稱	CV	數(shù)量徑分布譜圖
原液	61.7%
均質(zhì)1.5h	25.3%
說明	譜圖縱坐標(biāo)為濃度（顆/mL），橫坐標(biāo)為粒徑（μm）良好。 通過SPOS技術(shù)一顆顆數(shù)出來＞500nm以上的顆粒數(shù)量（自動稀釋后換算濃度）雙重提升。從而定量分析均質(zhì)后大顆粒的變化趨勢。
尾端大顆粒疊加圖
說明	尾端顆粒分布疊加譜圖則可以更清晰展示出隨著均質(zhì)倍增效應，大顆粒逐漸消失的過程設備，尤其是均質(zhì)了1.5h之后，基本不可見2μm以上的大顆粒存在文化價值。結(jié)合數(shù)據(jù)可知，3μm以上的顆粒去除率達到了99.7%講故事。

LUM穩(wěn)定性測試結(jié)果

樣品名稱	Instability Index	穩(wěn)定性指紋圖譜
原液	0.962
均質(zhì)1.5h	0.940
說明	譜圖橫坐標(biāo)為離心管距離中心的距離（mm）單產提升，縱坐標(biāo)為透光率(%)。 通過時間空間消光技術(shù)（STEP）得到的不同空間（裝樣位置）置之不顧，不同時間下的透光譜圖多樣性。 通過譜圖可以看出，紅色為初始譜線試驗，綠色為結(jié)束譜線規模；每間隔10s時間采集一條譜線。從譜圖中看出新格局，隨著時間進行作用，左側(cè)透光率增加（樣品管頂部，距離離心中心距離近）特點，右側(cè)透光率降低（樣品管底部，距離離心中心距離遠）。從譜圖變化看製度保障，這是典型的沉降過程結構，隨著沉降的進行，樣品管頂部顆粒濃度越來越低模式，則透光率越來越高效果較好；而樣品管底部顆粒濃度越來越高，則透光率越低貢獻。 不穩(wěn)定性指數(shù)越高廣泛應用，說明該樣品在同樣模擬條件下提升，穩(wěn)定性越差。 相比原液要求，均質(zhì)1.5h后樣品穩(wěn)定性指紋圖譜，透光率變化更小，穩(wěn)定性更好開放以來。

4.  總結(jié)

使用意大利PSI微射流均質(zhì)機對混懸劑團聚體進行破碎等形式，混懸劑的尾端大顆粒有明顯的去除，并且獲得了粒徑更小組合運用、均一性更好的樣品的特點，同時也提高了混懸劑的穩(wěn)定性。意大利PSI微射流均質(zhì)搭配美國PSS粒度儀和德國LUM穩(wěn)定性分析儀研究與應用，可為混懸劑的研發(fā)適應性、生產(chǎn)和質(zhì)量控制提供整套解決方案。