Nicomp 380在線系列儀器在藥物納米顆粒應(yīng)用分析

綜述

      納米藥物研究近些年主要著重在藥物的傳遞方向并發(fā)展迅猛有望，納米粒的大小可以有效減少毒性和副作用情況較常見。所以前景，控制這些納米粒的粒徑大小是非常必要的。以前我們檢測產(chǎn)品的粒度大都是在實驗室完成的規模最大，然而現(xiàn)在我們也可以在制備過程中可以進行在線檢測。這篇應(yīng)用講解了BIND醫(yī)療公司在英國劍橋MA完成這一開拓性的實驗創(chuàng)舉——將動態(tài)光散射技術(shù)運用到藥物納米載體Accurins的生產(chǎn)線上建言直達。

介紹

BIND醫(yī)療是一家生物醫(yī)藥公司快速增長，專門從事給將給藥納米載體Accurins(見圖1)用于治療癌癥以及其他需要用藥的重病。通過控制釋放聚合物激發創作，靶向和傳遞醫(yī)療媒介的載體的能力更高效，研發(fā)新穎的靶向療法的納米科技可行平臺。

圖1： BIND Accurins 技術(shù)

    Accurins就是典型的由PLA-PEG聚合物（聚丙交酯—聚乙二醇）和API(藥物活性成分)組成的80nm-120nm的納米粒子探索，PLA聚合物部分提供了相對的疏水內(nèi)芯來包裹斥水性的API藥物成分,且PLA聚合物可生物降解。親水性的PEG聚合物部分被用來覆蓋住顆粒表面，以達到預(yù)期的擺脫調(diào)理素的作用（免疫）和血液循環(huán)時網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)里的細胞吞噬作用重要作用。80nm-120nm大小的納米粒經(jīng)由 血管時滲漏（加大滲透性和滯留時間以及順磁共振作用）堅持先行，剛剛好可以聚集在腫瘤部位而不被脾臟過濾掉。這也是一個可以保持物理化學(xué)性能（載藥量增幅最大、控制釋放具體而言、過程能力、包括后無菌滲入和凍干）的尺寸大小滿意度。

     Accurins是通過高壓均質(zhì)來剪切油滴和水混合的分散相從而制備成納米乳奮戰不懈，控制乳滴粒徑大小相當重要，因為它決定了終藥物產(chǎn)品的整個粒度分布智慧與合力。影響乳滴的大小因素很多規定，包括原料特性，配方措施，均質(zhì)機的性能取得了一定進展，和生產(chǎn)過程的設(shè)置參數(shù)等等業務。整個過程主要就是通過控制均質(zhì)機的來調(diào)節(jié)批次的粒徑大小。

    Bind公司目前在研究一款用于臨床的產(chǎn)品-BIND-014有所增加，也是一種在研發(fā)的Accurins完善好，它用于運載多烯紫杉醇（傳遞前列腺癌薄膜抗體PSMA）到實體瘤和癌細胞上面。這里所有試驗都是圍繞著BIND-014 Accurins來展開的供給。

在線DLS動態(tài)光散射

      動態(tài)光散射(DLS)是亞微米粒子首先選的粒徑檢測方法全過程。 DLS 運用了小顆粒在液體中做無規(guī)則的布朗運動原理， 系統(tǒng)檢測出顆粒做布朗運動所產(chǎn)生的平移的擴散系數(shù)積極參與， 再代入到斯托克斯愛因斯坦方程Stoked-Einstein優勢領先，從而得到顆粒的粒徑大小。

（D=KBT/6πnR）  (1)

D=擴散系數(shù)探討，KB= 波爾茲曼系數(shù)新技術，n= 黏度，R= 粒子半徑共創美好。

    動態(tài)光散射技術(shù)DLS數(shù)幾十年一直是實驗室里標配的檢測粒度的儀器基礎上，但在線檢測顆粒度的儀器卻非常少。Particle Sizing System(PSS)美國PSS粒度儀公司現(xiàn)在為客戶的生產(chǎn)線上提供了跟蹤在線檢測產(chǎn)品的粒度儀行業分類。PSS在線系統(tǒng)會隨機從生產(chǎn)線上抽取一只樣品預下達，進行自動稀釋以避免多重散射帶來的影響，然后檢測該樣品應用領域，檢測完后創新為先，繼續(xù)不斷地重復(fù)檢測（如果2所示）。一個完整的檢測循環(huán)大約需要2分鐘統籌推進， 這樣就可以持續(xù)地將產(chǎn)品的粒度信息提供給監(jiān)測整個生產(chǎn)操作的工程師行業內卷。

圖2： 攜帶自動稀釋的動態(tài)光散射DLS系統(tǒng)的簡化圖。

實驗細節(jié)：

     PSS在線DLS系統(tǒng)安裝在高壓均質(zhì)機的下游科普活動，設(shè)計成每2分鐘可在生產(chǎn)線上進行抽取乳液高質量。DLS的流體系統(tǒng)將乳液在水中稀釋，類似于下游的Accurins運載方法很重要，在一個流動型的樣品池里將樣品自動稀釋理想的目標濃度，也就是能符合檢測的散射光強度300KHZ（300KCt/sec）也逐步提升。 

三個批次的檢測結(jié)果如下：

1. 一個批次是通過均質(zhì)機改變壓力保護好，檢測11個在線的樣品粒徑。從而形成了壓力與粒徑的相互關(guān)系組織了。
2. 一個批次是采取不同的工藝條件導(dǎo)致了目標粒徑的批次一的前兩個有了些許差別充足。

后在通過調(diào)節(jié)壓力后，才將后的四個粒徑拉回到原來的目標值表現。

3. 一個批次是用于臨床的研發(fā)批次異常狀況，間隔5分鐘采樣說服力，檢測了8個樣品，證明其找到的合適的壓力點是可以得到穩(wěn)定的粒徑的更多可能性。

結(jié)果：

      實驗（圖3 和圖4）結(jié)果表明了壓力與粒徑的關(guān)系深刻變革，很顯然，隨著曲線趨勢的擬合分析，粒徑與壓力的斜率是9nm/1000 psi至關重要。也可以說壓力每增加1000psi，樣品的粒徑就大約增大9nm。

圖三：均質(zhì)機壓力ＶＳ粒子粒徑

圖4 壓力和平均粒徑的關(guān)系

第二批次的實驗表示，在1000 psi內(nèi)調(diào)節(jié)壓力，壓力降低共享應用， 初的平均粒徑就比目標粒徑偏低了5到7個nm的粒徑工具，隨后的幾個點，壓力升高情況較常見，平均粒徑就比目標粒徑增大了5到10個nm市場開拓。

圖5 均質(zhì)機 壓力VS 粒徑

     后一組測試數(shù)據(jù)是來自使用在線粒度儀檢測的臨床批次一。雖然BIND公司之前有操作規(guī)程發展契機，在粒徑超出目標粒徑范圍后穩定，通過適當?shù)卣{(diào)節(jié)壓力值來改變粒徑大小。如今齊全，就沒有必要再按照以前的老方法做了廣泛關註。所有的八次測試均在100nm左右，粒徑及其均勻機製。

圖6： 在一個批次中運行的平均粒徑

結(jié)論：

    DLS在線系統(tǒng)與Accurins的生產(chǎn)過程結(jié)合在一起各項要求，通過找出適宜的條件來整個批次的粒徑符合規(guī)格的要求。采用在線的測試手段發力，可減少為了獲得預(yù)期的乳粒粒徑而改變工藝再去評估其是否符合的時間優勢與挑戰。此外， 產(chǎn)品質(zhì)量在線監(jiān)控要遠比拿著脫線批次的樣品去實驗室檢測好的多越來越重要的位置。DLS動態(tài)光散射在線是一種非常有價值的過程分析技術(shù)問題分析。